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12.57%的年复合增长率，谁将成为G-CSF的市场领头羊？

来源：耀之。com/杜兴

10月8日，一帆药业发布公告称，其长效G-CSF针F-627 (Eiberg Sting )于9月30日收到欧洲药品管理局(EMA)发出的录取通知书。EMA正式确认并受理F-627防治肿瘤患者化疗所致中性粒细胞减少症的上市许可申请，进入审评程序。

受此消息影响，一帆药业当日股价收涨6.05%。

F-627是基于易生物Di-KineTM双分子技术平台研发的重组人粒细胞集落刺激因子-Fc融合蛋白。它具有长效和强效的生物学特性，用于预防和治疗肿瘤患者化疗引起的中性粒细胞减少症。

8月底，一帆药业与郑达天晴签署长效G-CSF针F-627(艾博思汀)战略合作。郑达天晴的子公司南京顺鑫药业有限公司将获得F-627在中国的商业权，伊一生物将获得高达2.1亿人民币的首付款和里程碑付款，以及两位数的分级净销售提成。

中国G-CSF市场近年来持续扩大，长效G-CSF制剂正在蚕食短效G-CSF制剂市场。从竞争格局来看，石爻、齐鲁、恒瑞三足鼎立的格局突出，但后来者仍在涌入这条赛道。山东新时代神力达，五月入战场。未来美白针市场竞争如何？本文将抛砖引玉。

Vs .长期和短期，谁会成为G-CSF的市场主导者？

粒细胞集落刺激因子(G-CSF)是由内皮细胞、巨噬细胞和其他免疫细胞产生的糖蛋白。它含有174个氨基酸，分子量约为19kDa。G-CSF能与粒细胞祖细胞细胞膜上的G-CSF受体结合，促进中性粒细胞的增殖和分化。骨髓抑制是化疗常见的剂量限制性毒性，其中以中性粒细胞减少最为常见。G-CSF可通过激活丝氨酸/苏氨酸激酶AKT等下游信号通路，促进造血干细胞增殖分化为中性粒细胞，降低发热性中性粒细胞减少症的感染发生率。

G-CSF制剂可分为重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)和聚乙二醇重组人粒细胞集落刺激因子(PEG-rhG-CSF)。RhG-CSF是利用生物工程技术人工合成的G-CSF的人源化制剂，但由于半衰期短(3.5h)，需要每天给药一次，连续给药7-10天。反复注射增加了骨痛、发热、皮疹等不良反应。导致患者依从性显著下降。

PEG-rhG-CSF是聚乙二醇修饰的rhG-CSF长效制剂。在G-CSF的氨基酸N端连接了20KD的PEG链，使该制剂的分子量从19.6KD增加到40KD，减少了肾小管滤过，有效延长了药物的半衰期。此外，链中的每个环氧乙烷单元可以与2-3个水分子紧密缔合，在蛋白质分子的外壳中形成高度水合的壳层结构，壳层结构可以避免蛋白酶水解和巨噬细胞的吞噬。PEG-rhG-CSF的半衰期往往达到48-60小时，一个化疗周期只需给药一次。

图片：齐鲁制药

PEG-rhG-CSF不仅具有半衰期长的优点，而且在预防中性粒细胞减少方面明显优于rhG-CSF。研究表明，PEG-rhG-CSF可使中性粒细胞减少症的发生率降低71%。与安慰剂相比，rhG-CSF也能有效降低中性粒细胞减少症的发生率，但疗效不如PEG-rhG-CSF。因此，长效G-CSF必然会取代短效G-CSF，成为G-CSF在半衰期和疗效方面的市场领导者。

表：PEG-rhG-CSF和rhG-CSF的比较

为什么全球首个长效G-CSF制剂销量减半？

长效PEG-rhG-CSF诞生于20世纪70年代，在国外已得到广泛应用。金公司的Pefegelastine是全球首个长效G-CSF制剂，峰值销售额达47.15亿美元。

金公司深度参与G-CSF的制备。早在1991年2月，它就推出了世界上第一个重组粒细胞集落刺激因子neupogen (G-CSF)。其适应症为骨髓移植引起的粒细胞减少症

但由于fepristine半衰期较短，2002年，安进进一步推出了新一代长效聚乙二醇重组人粒细胞刺激因子Neulasta。通过聚乙二醇修饰粒细胞集落刺激因子，可以延长药物在体内的代谢时间，提高药物的疗效。

Neulasta上市后，销量非常亮眼。2003年实现销售额13亿美元，2016年达到顶峰47.15亿美元。但是Neurasta的专利在美国是2015年6月到期，在欧洲是2017年8月到期。生物类似物的上市对Neurasta的销售产生了巨大的影响。例如，2018年FDA批准了迈兰和科赫鲁斯的同类药物上市，同年EC批准了蒙特利制药的同类药物上市。面对生物类药物的挑战，纽拉斯塔的销量一直在萎缩。2020年仅实现销售额22.93亿美元，同比下滑29%，与销售额峰值相比已经减半。

国内的G-CSF市场已经扩大了两倍。竞争几何是什么？

PEG-rhG-CSF在中国上市较晚。2016年之前，G-CSF市场以短效G-CSF为主，但市场增速低迷。近年来，长效G-CSF制剂正在加速市场替代，并且由于长效G-CSF的高价格，G-CSF的总市场规模正在迅速增加。2020年样本医院市场规模已经达到30亿元，比2015年的9亿增长了3倍。

目前已有4种长效G-CSF制剂获准在国内上市。从竞争格局分析，优诺康的金宥利、齐鲁制药的新锐百、恒瑞制药的艾力三足鼎立。其中，金宥利和新锐百的销量并驾齐驱，领先于爱丽。2020年，样本医院销售额全部达到10亿元。

然而，爱丽正在蓄势待发，迎头赶上。2019年纳入医保后，体量迅猛。2020年，样本医院实现销售额4.32亿元。此外，2021年5月，鲁南药业旗下山东新时代聚乙二醇化人粒细胞刺激因子注射液(神力达)获批上市，成为国内第四支长效美白针。

G-CSF市场样本医院销售

(百万元)

资料来源：PDB

(1)齐鲁制药股份有限公司是国内G-CSF领域的龙头企业。1999年，率先推出重组人粒细胞刺激因子注射液“白锐”。白锐曾占据中国美白市场40%的份额。但由于半衰期短、多次注射有不良反应等缺点，齐鲁花了3000万元历经10年研发出长效粒细胞刺激因子3354新锐柏。2015年8月26日，新锐柏获NMPA批准上市，开启了中国粒细胞刺激因子的漫长时代。2017年新锐柏纳入医保，目前价格约为1620元/片。

照片：新白锐

来源：齐鲁制药

(2)金宥利由Unacon开发，2011年获得CFDA批准上市。是国内首款长效美白针，填补了国内长效美白针的空白。金立于2017年纳入国家医保，价格与新锐百相同，均为1620元/支。

照片：金宥利

资料来源：Unacon

(3)噻哌西斯汀由恒瑞医药研发，2018年5月获NMPA批准上市。它的商品名是爱多。Thifepristine是在fepristine的基础上用聚乙二醇修饰的长效重组人粒细胞刺激因子制剂，临床用于降低发热性中性粒细胞减少症的临床感染率。与其他长效G-CSF制剂相比，噻吩苷结构更稳定，ADA更少，免疫原性更低，安全可靠。2019年，噻菌灵降价46%，从6800元降至3680元，并成功纳入国家医保目录。近日，恒瑞医药在大连万春收购了GEF-H1催化剂普那布林的权益。未来将进一步探讨普那布林联合噻吩预防中性粒细胞减少症的疗效。

图：噻吩的结构。

来源：恒瑞医药

总结

随着癌症患者的日益增多，G-CSF在中国的市场空间正在迅速增大。研究显示，2020年中国G-CSF市场规模已达95.9亿元，2017-2020年复合年增长率为12.57%。和…比起来

从竞争格局来看，目前齐鲁制药、优诺康、恒瑞制药三足鼎立，但随着新玩家的进入，格局有望改变。此外，展望未来，恒瑞医药将与大连万春一起，通过合并方案进一步扩大市场份额。伊一生物第三代长效G-CSF有望在与郑达天晴的商业合作中大放异彩。未来，让我们拭目以待。

编辑：三七

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不。去医院定期检查。这样可以有效防止事故发生。问题也可以提前处理。

孕妇可以多休息，主要是让子宫处于放松状态，在身体放松的时候躺下。移植后一段时间，活动会少一些，尤其是女性。取卵时卵巢会比较大，不适合剧烈运动。另外，体内的黄体酮会削弱肠胃功能。试管婴儿成功后，孕妇和正常怀孕后的一样。怀孕期间，只要注意饮食，均衡营养，也可以适当运动，有利于胎儿的正常发育。

没有健康问题，和正常婴儿一样。注意：移植后要如厕，多喝水，不要做剧烈运动，按时检查。

丹麦研究人员对丹麦、芬兰、挪威和瑞典4国大约9.2万名儿童开展的调查显示，通过辅助生殖技术出生的婴儿，其健康状况与自然生育的婴儿差不多，发生早产、出生时体重偏低、死胎和夭折的可能性没有差别。

他们调查了1988年至2007年在上述四个国家出生的62000名单胎和近30000名双胞胎，并将他们的数据与同期自然出生的362000名单胎和123000名双胞胎进行了比较。

领导这项研究的专家亨宁森说：“我们发现，在过去的20年里，婴儿早产的风险一直在降低。在通过辅助生殖技术出生的婴儿中，低出生体重或低出生体重、死产和过早死亡的比例也在下降。”

亨宁森说，如果在一次人工授精过程中将多个胚胎转移到母亲体内，即使最后只生下一个婴儿，也会对新生儿的健康产生负面影响。

西班牙巴伦西亚不孕不育研究所的专家Requena对上述研究发表了评论，他说：“我们可以对辅助生殖技术放心。通过这些技术出生的孩子和自然出生的孩子在畸形、早产和低出生体重方面没有区别。”

根据英国《每日邮报》报道的一项研究，冷冻试管婴儿比新鲜胚胎中孕育的试管婴儿更健康，更善于社交。

据报道，在英国，每50个新生婴儿中就有一个是试管婴儿，许多试管婴儿是由冷冻胚胎培养的。胚胎冷冻技术是通过体外培养技术获得的胚胎，保存在零下196的液氮环境中。这对普通人来说可能太低了，但对试管婴儿来说更健康。

谢菲尔德大学(SheffieldUniversity)的生育专家德拉兰佩希(DrAllan Schmidt)表示，这可能是因为在冷冻胚胎移植过程中，只有高质量的胚胎才能在冷冻和解冻的全过程中存活下来。牛津大学的Dagan Wells博士也表示，在试管婴儿的培养过程中，医生经常会使用促排卵药物来增加成熟卵子的数量，因此或许冷冻造成的延迟为子宫提供了恢复的时间。

另一种可能是，在试管婴儿的过程中，通常在第一瞬间使用新鲜的胚胎，而其余的胚胎将被冷冻起来以备将来生产，因此弟弟妹妹通常比哥哥姐姐更活跃，而哥哥姐姐则更稳定和负责。利物浦女子医院的妇科顾问查尔斯金斯说，他认为这一发现与出生顺序有关。试管婴儿之所以能像成年人一样善于交际，是因为他们往往是在年长的父母身边长大的，所以在听了又听之后，在言语上变得更加成熟。在中国，浙江大学的研究人员也对250名幼儿园儿童进行了研究，并希望科学调查可以减轻家长对试管婴儿的担忧。